1980年，陳佩斯與父親陳強的首度合作，主演電影《
瞧這一家子》，并憑此片獲文化部優(yōu)秀影片獎。
1981年，參與演出電影《法庭內(nèi)外》，飾演夏歡，獲文化部優(yōu)秀影片獎。
1982年，在電影《夕照街》中飾演喜劇角色二子，后形成了中國第一個喜劇系列電影“二子系列”。
1984年，春節(jié)晚會上，與朱時茂首度在央視春晚合作演出小品《吃面條》，成為春晚舞臺上的經(jīng)典；同年，因在影片《夕照街》中飾演“二子”獲當(dāng)年金雞獎最佳男主角提名，
1986年，任中央廣播說唱團演員。
1988年，因在《
少爺?shù)哪ルy》中飾演“少爺”獲小百花獎最佳男主角獎。同年，因在《京都球俠》中的出色表演獲電影百花獎最佳男配角獎。
1989年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《胡椒面》。
1990年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《主角與配角》。
1991年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《警察與小偷》。同年，組建海南喜劇影視有限公司，是改革開放后中國發(fā)展最早的集影視創(chuàng)作、制作、發(fā)行為一體的民營股份制企業(yè)，并于1993年更名為大道影業(yè)有限公司。
1992年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《姐夫與小舅子》。1994年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《大變活人》。
1994-1995年，分別在中央臺“東西南北中”開辟了“佩斯快樂島”、北京有限電視臺“天樂時光”欄目。1995年，在廣播電影電視部舉辦的評選中國電影發(fā)展史上各個時期有代表性的“中國影星”活動電動中，被首選為1978-1988年度最有影響的“中國影星”。
1997年，與朱時茂在央視春晚合作演出小品《宇宙體操選拔賽》。1998年，在央視春晚出演小品《王爺與郵差》，之后便告別了春晚舞臺。
2001年，個人首部話劇，同時也是其舞臺喜劇三部曲之一的作品《托兒》在北京上演，開始了他的話劇生涯，該作品在中國近50個城市連續(xù)演出達120場。
2003年，第二部舞臺喜劇《親戚朋友好算帳》上檔，一年內(nèi)在中國演出近60場，觀眾達8萬人。
2004年，第三部舞臺喜劇《陽臺》上檔，先后推出了四川
方言版、普通話版、云南方言版以及上海戲劇學(xué)院教學(xué)版，三種語言版本共演出近137場，該劇于2007年10月28日在北京海淀劇院落幕。
2008年，又創(chuàng)作了話劇《阿斗》并在北京上演，這標(biāo)志著他已經(jīng)從小品演員成功的轉(zhuǎn)型為話劇演員。
2010年，陳佩斯自編自導(dǎo)的話劇《老宅》在北京BTV大劇院上演，隨后又開始了他的國內(nèi)巡演；同年在東方衛(wèi)視春晚表演個人首部相聲《學(xué)說上海話》。
2011年11月，陳佩斯出席了“2011北京喜劇藝術(shù)節(jié)”的啟動儀式。
2012年12月30日起每周日21:23與朱時茂搭檔主持北京電視臺音樂互動節(jié)目《一起唱吧》。
2015年1月27日，陳佩斯自導(dǎo)自演的電視喜劇《
好大一個家》登陸央視一套，講述城市拆遷的那點事兒，這是時隔16年后，陳佩斯重返央視。4月8日，參加在繁星戲劇村舉辦的網(wǎng)易有態(tài)度戲劇論壇，并做主題演講。5月26日，北京喜劇院宣告成立，陳佩斯任藝術(shù)總監(jiān)。7月16日，陳佩斯執(zhí)導(dǎo)并主演的北京喜劇院開幕大戲《戲臺》開演。
