2002年，參演首部電視劇《我的淘氣天使》，飾演雄風(fēng)社導(dǎo)游歐凡。2004年，與鐘漢良、王艷、車仁表合作
出演電視劇《四大名捕會(huì)京師》，飾演“冷血”一角；同年與劉詩(shī)詩(shī)、何家勁、何賽飛合作出演電視劇《月影風(fēng)荷》，劇中蔣毅飾演對(duì)愛情執(zhí)著追求、敢愛敢恨的夏亦寒。
2005年與李威、陳合作出演電視劇《我的武林男友》，劇中蔣毅飾演徐電聲一角。2007年，參演丁晟導(dǎo)演的電影《
硬漢》，片中蔣毅顛覆自己以往塑造的英俊小生形象，飾演一名干練的刑警，與劉燁、黃秋生、尤勇有多場(chǎng)對(duì)手戲。
2006年，出演由中央電視臺(tái)和吉林省四平電視臺(tái)聯(lián)合拍攝的青春偶像劇《
我的太陽(yáng)》；劇中蔣毅飾演通過
自己努力而小有成就的企業(yè)家龍大偉。2008年11月25日，蔣毅參演的電影《硬漢》在全國(guó)上映。2009年，與陳松伶、劉愷威、姜華合作出演電視劇《單親媽媽》，劇中蔣毅飾演整天的無所事事，從不知道失敗為何物的江浩然。
2010年4月，由蔣毅、劉雪華、唐寧主演的電視劇《
鉆石豪門》在江蘇衛(wèi)視播出，劇中蔣毅扮演的富二代于崇偉從一個(gè)不折不扣的敗家子，蛻變成了有能力撐起一個(gè)家的接班人。2011年2月，蔣毅與安以軒、楊怡、馮紹峰合作出演古裝勵(lì)志宮廷戲《
后宮》；劇中蔣毅飾演性情柔弱的皇帝朱見深；7月，蔣毅獲得優(yōu)酷影視盛典“電視劇最佳新銳男演員獎(jiǎng)”；
2012年2月，與韓雪合作的都市情感劇《親愛的回家》登陸湖南衛(wèi)視，因出演邵軍一角而備受矚目；3月，蔣毅與胡杏兒、黃少祺、穆婷婷合作出演電視劇《金玉滿堂》，劇中蔣毅飾演性格復(fù)雜的趙語(yǔ)天；4月，由蔣毅、劉愷威、戴嬌倩主演的電視劇《
烽火兒女情》在全國(guó)各地方臺(tái)播出，劇中蔣毅飾演愛國(guó)青
年蘇志煒；同年，蔣毅主演的電視劇《
戰(zhàn)旗》以平均2.47、最高2.8的收視率成為江蘇衛(wèi)視2012年全年收視冠軍。
2013年3月，由蔣毅、譚耀文、李泰蘭合作出演的電視劇《鳳凰牡丹》在浙江衛(wèi)視播出，蔣毅飾演的衛(wèi)王仲豪與劇中兩位女主角上演了幾段刻骨銘心的感情故事；9月，蔣毅與彭冠英、海陸、李泰合作出演的電視劇《因?yàn)閻矍橛卸嗝馈吩诤闲l(wèi)視金鷹獨(dú)播劇場(chǎng)播出。
2014年，出演古裝電視劇《
美人私房菜》，飾演形象高大威猛、瀟灑俊朗的趙元卿。同年，出演滕華濤監(jiān)制、滕文驥總導(dǎo)演、王為導(dǎo)演的現(xiàn)代都市劇《
二胎時(shí)代》，飾演憨厚老實(shí)的“妻管嚴(yán)”陸曉東，該劇于2015年8月14日在東方衛(wèi)視播出。
